Lysosomale Speicherkrankheit (Morbus Fabry)

Hintergrund

Morbus Fabry ist eine seltene, genetisch bedingte Stoffwechselerkrankung, die zu Schäden an verschiedenen Organen führt. Ursache ist ein Mangel oder vollständiges Fehlen des Enzyms α-Galaktosidase A (α-GalA). Dieses Enzym ist normalerweise dafür verantwortlich, bestimmte Fettstoffe (Glykosphingolipide) in den Zellen abzubauen.

Fehlt dieses Enzym, können diese Fettstoffe nicht abgebaut werden und lagern sich in den Zellen verschiedener Organe ab – darunter die Nieren, das Herz, das Gehirn, das Rückenmark und das Nervensystem. Diese Ablagerungen können mit der Zeit zu schweren Funktionsstörungen führen.

Morbus Fabry gehört zur Gruppe der lysosomalen Speicherkrankheiten, bei denen Stoffwechselprodukte nicht richtig abgebaut werden und sich in den Zellen ansammeln.  

Die Krankheit wird vererbt. Die Symptome können bereits im Kindesalter auftreten, entwickeln sich aber oft schleichend über Jahre hinweg. Eine frühzeitige Diagnose und Behandlung sind wichtig, um Organschäden zu verlangsamen oder zu verhindern. 

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Ursachen

Morbus Fabry wird durch eine genetische Veränderung (Mutation) im GLA-Gen verursacht. Dieses Gen enthält die Bauanleitung für das Enzym α-Galaktosidase A (α-GalA), das eine wichtige Rolle im Fettstoffwechsel der Zellen spielt.
Durch die Mutation kann das Enzym nicht richtig arbeiten oder fehlt ganz. Das hat zur Folge, dass bestimmte Fettstoffe nicht abgebaut werden und sich in den Zellen ansammeln. Diese Ablagerungen betreffen vor allem Blutgefäße, Nerven und Organe und führen in der Regel im Laufe der Zeit zu Funktionsstörungen und Organschäden.

Wie wirkt sich die Genmutation aus?
Je nach Art der Mutation kann das Enzym:

• vollständig fehlen,
• nur in inaktiver Form vorhanden sein,
• nur in sehr geringer Menge produziert werden,
• eine abgeschwächte, aber noch aktive Form haben.

Die Stärke der Symptome hängt davon ab, wie stark die Enzymfunktion beeinträchtigt ist.

Vererbung von Morbus Fabry
Das GLA-Gen liegt auf dem X-Chromosom, was Auswirkungen auf die Vererbung hat:

• Männer haben nur ein X-Chromosom. Ist das Gen defekt, entwickeln sie fast immer die Krankheit, oft schon im Kindesalter.
• Frauen haben zwei X-Chromosomen. Da sie oft noch ein gesundes Gen haben, können die Symptome später auftreten und schwächer ausgeprägt sein.

Da Morbus Fabry eine vererbbare Erkrankung ist, kann das betroffene Gen an die Nachkommen weitergegeben werden. Eine genetische Beratung kann helfen, das individuelle Erkrankungsrisiko besser einzuschätzen.

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Symptome

Morbus Fabry entwickelt sich schleichend und verursacht im Laufe der Zeit unterschiedliche Symptome. Während sich erste Anzeichen oft schon im Kindesalter zeigen, treten schwerwiegendere Organschäden meist erst später auf.

Die Erkrankung verläuft progredient, das heißt, mit zunehmendem Alter lagern sich immer mehr unverwertete Stoffwechselprodukte in den Zellen ab. Dies führt zu einer schrittweisen Verschlechterung der Organfunktionen.

Frühe Symptome (Kindheit und Jugend)
Die ersten Krankheitsanzeichen beginnen meist in der Kindheit oder Jugend. Zu den häufigsten frühen Symptomen gehören:

• Nervensystem: Brennende Schmerzen in Händen und Füßen (neuropathische Schmerzen), reduziertes oder fehlendes Schwitzen
• Haut und Augen: Angiokeratome (kleine, rötliche Hautveränderungen), Veränderungen an der Hornhaut (Cornea verticillata, meist ohne Sehstörungen)
• Magen-Darm-Trakt: Bauchschmerzen, Übelkeit
• Allgemeinsymptome: Wiederkehrende Fieberschübe, Hitze- und Kälteintoleranz

Mit zunehmendem Alter können weitere Symptome wie chronische Müdigkeit, verminderte Belastbarkeit und psychische Beschwerden (z. B. Angststörungen) hinzukommen.

Späte Symptome (Erwachsenenalter)
Im Erwachsenenalter treten zunehmend schwerwiegende Organmanifestationen auf. Die fortschreitende Ablagerung von Fettstoffen führt in der Regel zu Funktionsstörungen lebenswichtiger Organe.

• Herz: Herzmuskelerkrankung (Kardiomyopathie), Herzrhythmusstörungen
• Nieren: Eiweißausscheidung im Urin (Proteinurie), fortschreitende Niereninsuffizienz
• Gehirn: Vorübergehende Durchblutungsstörungen (TIA), Schlaganfälle bereits vor dem 55. Lebensjahr
• Ohren: Schwindel, plötzlicher Hörverlust (Hörsturz)

Viele Betroffene entwickeln zusätzlich Depressionen und chronische Erschöpfung, was die Lebensqualität stark beeinträchtigen kann.

Krankheitsverlauf individuell unterschiedlich
Nicht alle Betroffenen zeigen die gleichen Symptome oder den gleichen Verlauf. Während bei manchen nur einzelne Symptome auftreten, entwickeln andere schon früh schwerwiegende Organschäden. Eine frühzeitige Diagnose ist entscheidend, um den Krankheitsverlauf positiv zu beeinflussen und Organschäden so weit wie möglich zu verhindern.

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Diagnose

Morbus Fabry  bleibt oft lange unerkannt, da die Symptome vielfältig und unspezifisch sind. Viele Betroffene erhalten ihre Diagnose erst nach Jahren. Eine frühzeitige Erkennung ist jedoch entscheidend, um Organschäden zu vermeiden und die Therapie frühzeitig einzuleiten.

Wann sollte an Morbus Fabry gedacht werden?
Es gibt keine eindeutigen Symptome, die allein für Morbus Fabry sprechen. Ein Verdacht sollte jedoch geweckt werden, wenn mehrere der folgenden Anzeichen zusammen auftreten:

• Nierenprobleme (z. B. unerklärliche Niereninsuffizienz)
• Herzveränderungen (z. B. Verdickung der linken Herzkammer ohne bekannte Ursache)
• Neurologische Beschwerden (z. B. Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA) vor dem 55. Lebensjahr)
• Hautveränderungen (z. B. Angiokeratome)
• Schwitzstörungen (vermindertes oder fehlendes Schwitzen)
• Familienanamnese mit frühen Todesfällen durch Nierenversagen oder Herzerkrankungen
• Augenveränderungen (Cornea verticillata, speichenförmige Trübungen der Hornhaut)

Wie wird Morbus Fabry diagnostiziert?
Besteht ein Verdacht, kann die Erkrankung durch Labortests bestätigt werden:

• Messung der α-Galaktosidase-A (α-GalA)-Enzymaktivität: niedrige Aktivität weist auf Morbus Fabry hin (bei Männern meist ausreichend zur Diagnose)
• Bestimmung des Lyso-Gb3-Wertes im Blut: durch die gestörte Enzymaktivität ist die Menge dieses Stoffwechselprodukts im Blut bei Morbus Fabry erhöht
• Genetische Analyse des GLA-Gens: notwendig zur Bestätigung der Diagnose – insbesondere bei Frauen, da die Enzymaktivität bei ihnen nur leicht eingeschränkt sein kann

Differenzialdiagnosen und Fehldiagnosen
Da Morbus Fabry viele Organe betrifft, kann er leicht mit anderen Erkrankungen verwechselt werden. Häufige Fehldiagnosen sind:

• Multiple Sklerose: bei neurologischen Symptomen
• Zöliakie: bei vorwiegend gastrointestinalen Beschwerden
• Polyneuropathien unklarer Ursache: bei Nervenbeschwerden
• Rheumatische Erkrankungen oder Wachstumsschmerzen: insbesondere bei Kindern mit chronischen Schmerzen

Ein umfassender diagnostischer Ansatz ist wichtig, um Fehldiagnosen zu vermeiden und die richtige Therapie frühzeitig zu beginnen.

Die Rolle der Stammbaumanalyse
Da Morbus Fabry erblich bedingt ist, können oft mehrere Familienmitglieder betroffen sein. Eine Stammbaumanalyse kann helfen, nicht diagnostizierte Angehörige frühzeitig zu identifizieren – selbst wenn sie noch keine oder nur milde Symptome haben.

Da Morbus Fabry über das X-Chromosom vererbt wird:

• Überträgt ein erkrankter Vater die Mutation immer an seine Töchter, aber nie an seine Söhne.
• Trägt eine betroffene Mutter das defekte Gen, haben alle Kinder ein 50%iges Risiko, es zu erben.

Eine frühzeitige genetische Untersuchung von Angehörigen kann helfen, die Erkrankung rechtzeitig zu erkennen und mögliche Organschäden zu verhindern.

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Behandlung

Morbus Fabry  ist derzeit nicht heilbar, da die Ursache – eine genetische Veränderung – nicht direkt behoben werden kann. Die Behandlung zielt darauf ab, das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen, Organschäden zu verhindern und die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern.

Therapieziele

• Verhindern oder verringern der Ablagerung von Fettstoffen in den Zellen
• Stabilisierung der Organfunktionen, insbesondere von Herz, Nieren und Nervensystem
• Linderung der Symptome, um die Lebensqualität zu erhöhen
• Früher Therapiebeginn, da einmal entstandene Organschäden nicht rückgängig gemacht werden können

Enzymersatztherapie (EET)
Die Enzymersatztherapie ist die wichtigste ursächliche Behandlung bei Morbus Fabry. Dabei wird das fehlende oder fehlerhafte Enzym α-Galaktosidase A durch eine biologisch hergestellte Version ersetzt.

• Wie funktioniert die Therapie? Das Enzym wird regelmäßig per Infusion verabreicht. Es hilft, die Speicherstoffe in den Zellen abzubauen, insbesondere in den Nieren. Ein rechtzeitiger Therapiebeginn kann schwere Komplikationen verringern.
• Für wen ist die Therapie geeignet? Die Enzymersatztherapie kann bei allen Betroffenen angewendet werden, unabhängig von der genetischen Mutation.
   

Chaperontherapie
Die Chaperontherapie ist eine alternative Behandlung, die nur für bestimmte Betroffene geeignet ist.

• Wie funktioniert die Therapie? Bei manchen Betroffenen wird das Enzym α-Galaktosidase A zwar gebildet, aber falsch gefaltet und dadurch funktionslos. Chaperone sind kleine Moleküle, die das Enzym stabilisieren und ihm helfen, seine Aufgabe zu erfüllen. Die Therapie erfolgt in Form von Tabletten, die regelmäßig eingenommen werden.
• Für wen ist die Therapie geeignet? Nur für Betroffene mit einer bestimmten genetischen Veränderung, die das Enzym in nicht funktionsfähiger Form produzieren.

Begleitende Maßnahmen
Da Morbus Fabry viele Organe betrifft, sind oft zusätzliche symptomlindernde Behandlungen notwendig.

• Schmerzen und Nervensymptome: Vermeidung von Triggern (z. B. Hitze, Anstrengung), gezielte Schmerztherapie
• Nierenprobleme: Medikamente zur Senkung des Blutdrucks, in schweren Fällen Dialyse oder Nierentransplantation
• Herzerkrankungen: Behandlung nach kardiologischen Leitlinien, Vermeidung bestimmter Medikamente
• Durchblutungsstörungen im Gehirn: Blutverdünner zur Schlaganfallprävention
• Verdauungsbeschwerden: Anpassung der Ernährung, Medikamente gegen Magen-Darm-Probleme
• Hörverlust und Schwindel: Hörgeräte oder medikamentöse Behandlung

Die Wahl der passenden Therapie erfolgt individuell, je nach genetischer Mutation, Krankheitsstadium und Symptomausprägung. Ein früher Therapiebeginn ist entscheidend, um langfristige Schäden zu minimieren.

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